目前的理論認為，UC 的發病機制是具有易感基因的人群中環境因素、腸道菌群與腸道免疫系統相互作用存在紊亂，誘導產生過激的免疫應答，損傷消化道。其中，環境因素可能在 UC 的發生中起著更重要的作用。
（一） 易感基因：
大量的研究發現UC的發生與易感基因相關。易感基因是一些與某種疾病具有一定相關性的基因。易感基因并不會導致某種疾病一定會發生，但患病的風險增高。與易感基因相關的疾病還必須有其他因素的參與才會發生和發展。因此，UC雖然與易感基因相關，有遺傳傾向，但UC不是遺傳性疾病。
（二） 環境因素：
同大多數自身免疫性疾病類似，UC被認為是易感基因、環境與免疫系統相互作用的結果。
近50年內，UC發病率較前明顯增加，但基因的變化在如此短暫的時間內幾乎可以忽略不計。因此，在UC的發生中，環境因素應該起更重要的作用。
這類環境因素包括：吸煙、飲食、藥物、人文和地理因素、精神和心理異常、闌尾切除術、胃腸道感染史以及腸道菌群紊亂和腸黏膜屏障的改變，其中吸煙、高膳食纖維飲食、VD、幽門螺旋桿菌和寄生蟲感染以及闌尾切除術是UC的保護因素，胃腸道感染、抗生素、NSAIDS、口服避孕藥、高糖和高脂肪飲食、環境污染、緊張和壓力是危險因素等。
病理
潰瘍性結腸炎是以黏膜為主的炎癥，其并發癥較克羅恩病少，所以潰結因并發癥手術切除的標本沒有克羅恩病多。漿膜層一般完整，外觀光滑、光澤，血管充血，腸管縮短，以遠端結腸和直腸最明顯，一般看不到纖維組織增生;腸管黏膜表面有顆粒感、質脆，廣泛充血和出血，有多個淺表性潰瘍，沿結腸帶呈線狀分布或呈斑塊狀分布。嚴重者可見黏膜大片剝脫，甚至暴露出肌層，黏膜病變呈連續性，從直腸或乙狀結腸開始，常常遠段重，近段輕;左半結腸重，右半結腸輕。黏膜表面還可見到許多大小不等、形態各異的炎性息肉，以結腸多見，直腸則較少見。有時可見到炎性息肉相互粘連而形成的黏膜橋。
黏膜和黏膜下層高度充血、水腫，炎性細胞彌漫性浸潤，主要為中性粒細胞、淋巴細胞、漿細胞和巨噬細胞。初起炎癥限于黏膜，在上皮和腺體受損后炎癥可發展到黏膜下層，一般不累及肌層和漿膜層。中性粒細胞浸潤腸上皮，可導致隱窩炎和隱窩膿腫，上皮細胞增殖，杯狀細胞減少或消失。小潰瘍多位于黏膜層，呈彌漫性分布，底部可達黏膜下層，極少累及全層;潰瘍底僅見薄層肉芽組織。
肉眼觀察經過修復達到完全緩解的病例，其結腸黏膜難與正常黏膜區別，但病理學檢查仍有異常改變，表現為腺管不規則，且有分支;杯狀細胞增多，細胞增大，潘氏細胞化生。因而，潰瘍性結腸炎最主要的病理變化為：①彌漫性連續性黏膜炎癥;②黏膜潰瘍;③隱窩膿腫;④假性息肉;⑤特殊細胞變化，潘氏細胞增生、杯狀細胞減少。
